12/04/04 up

第Ⅲ相ランダム化試験ECHO及びTHRIVEにおける、未治療HIV-1感染患者48週時点での性別及び人種の影響

Effect of gender and race on the week 48 findings in treatment-naïve, HIV-1-infected patients enrolled in the randomized, phase III trials ECHO and THRIVE

Hodder S, Arasteh K, De Wet J, Gathe J, Gold J, Kumar P, Mohapi L, Short W, Crauwels H, Vanveggel S, Boven K; HIV Medicine (Mar 2012)

Source: HIV Med

OBJECTIVES:

未治療HIV感染者に対する第Ⅲ相二重盲検ダブルダミー試験のECHO及びTHRIVEから得られた結果から、48週時点の有効性・安全性について性別及び人種に関する解析を行った。

METHODS:

未治療HIV-1感染成人をランダムに、rilpivirine(RPV; TMC 278) 25mg 1日1回投与群とefavirenz(EFV) 600mg 1日1回投与群に割り付けた。ECHO試験ではtenofovir/emtricitavineを併用薬とし、THRIVE試験ではtenofovir/emtricitabine、zidovudine/lamivudine、abacavir/lamivudineのいずれかを用いた。

RESULTS:

1368名の患者が治療され、確認できた範囲で76%が男性、61%が白人であった。性別に関連した治療効果(VL < 50 copies/ml; ITTLOVR algorithm)の相違は確認されなかった(RPV: 男性 85%; 女性 83%、EFV: 男性 82%; 女性 83%)。白人やアジア系と比較して、黒人患者での治療反応率の低下が認められた(RPV: 75%(黒人) vs 85%(白人) / 95%(アジア系)、EFV: 74% vs 83% / 93%)。これらの所見は黒人患者での高い治療中断とウイルス学的治療失敗の結果と考えられた。安全性は性別や人種別でも概ね類似した結果であったが、嘔気については一般的に女性に多く認められた。下痢はEFV群に限り男性で多く、異常夢/悪夢は、EFVとRPV両群で男性に多い傾向であった。

CONCLUSIONS:

全般的な治療反応率はRPV、EFVともに良好で、性差は認められなかった。黒人患者では治療反応率の低下が両群において認められた。消化器関連の有害事象と異常夢/悪夢に関しては性別による差がみられた。

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A Review of the Virological Efficacy of the 4 World Health Organization-Recommended Tenofovir-Containing Regimens for Initial HIV Therapy; Tang MW, Kanki PJ, Shafer RW; Clinical Infectious Diseases 54 (6), 862-75 (Mar 2012)

Source: Clin Infect Dis

2010年のWHOガイドラインにおいて初回治療の第1選択にあげられているTDFを含む4つのレジメンの評価について既報を系統的にレビューした。33報の1つないしそれ以上のTDFを含むレジメンに関連した論文を検討した。内訳はTDF/lamivudine (3TC)/nevirapine (NVP) (n = 3)、 TDF/ emtricitabine (FTC)/NVP (n = 9), TDF/3TC/efavirenz (EFV) (n = 6), and TDF/FTC/EFV (n = 19)であった。

TDF/3TC/NVPについては 小規模であるがよくデザインされ4つのレジメンの中でもっとも効果が低かった。

二つの比較試験において TDF/3TC/NVPがAZT/3TC/NVP に比してウイルス学的失敗が多く、三つめの試験では途中でウイルス学的失敗のために試験が中断されている。

TDF/3TC/EFVについては比較対象群とは同等の効果が示されていた。

TDF/FTC/EFVは同等ないし有効性が示されていた。こういった差がみられた理由としては、EFVと NVPの効果の違いや、FTCと 3TCにおける細胞内の半減期の違いのためであろう。TDF/3TC/NVPが世界中で広く第1選択のレジメンとして採用されるにはさらなる研究が必要である。

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強力な抗レトロウイルス療法時代におけるHIV感染者の死因――91名の成人HIV感染者で

Causes of death among 91 HIV-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy; Sodqi M, Marih L, Lahsen AO, Bensghir R, Chakib A, Himmich H, El Filali KM; La Presse Medicale (Feb 2012)

Source: Presse Med

OBJECTIVE:

カサブランカで抗レトロウイルス療法中の患者において、その死因を探ることを目的とした。

METHODS: カサブランカの感染症科で、抗レトロウイルス療法を施行されているHIV陽性患者群を後ろ向きに検討し、91名の死亡患者について解析を行った。

RESULTS:

1999年6月から1243名の患者が治療され、91名の死亡が確認された(7.3%)。死亡時の平均年齢は36歳で、46名が男性(50.5%)、86名がステージC(94.5%)であった。治療開始時の平均CD4数は96 cells/ml(1-626)で、平均血漿HIV-RNA量は5.65 log10であった。

平均して9か月(1-48か月)の抗レトロウイルス療法をうけており、死亡時には37名(52.8%)がCD4数>200 cells/mlであり、16名の患者(23%)では血漿中のウイルス量は未検出であった。57名(63%)で、抗レトロウイルス療法開始後1年以内に死亡が確認されていた。

主な死因は: 結核(35%)、クリプトスポリジウム感染(19%)、クリプトコッカス感染(13%)、トキソプラズマ脳症(9%)、カポジ肉腫(6%)、非ホジキンリンパ腫(2%)、非定型抗酸菌症(2%)、脳リンパ腫(1%)、アスペルギローシス(1%)、HIV消耗症候群(1%)、頸癌(1%)。AIDSと関連しない死亡が3例(3%)で確認され、免疫再構築症候群は6例(7%)で認められた。

CONCLUSION:

カサブランカではHIV感染患者の主死亡原因は結核であった。HIV/結核共感染の予防・発見・診断・管理を改善するため、結核及びAIDSに関する国家的な共同プログラムが進行中である。

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HIV-1感染患者において食事への介入がHAARTに関連する脂質異常症を防ぐ:ランダム化試験

Dietary intervention prevents dyslipidemia associated with highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus type 1-infected individuals: a randomized trial; Lazzaretti RK, Kuhmmer R, Sprinz E, Polanczyk CA, Ribeiro JP; Journal of the American College of Cardiology (JACC) 59 (11), 979-88 (Mar 2012)

Source: J Am Coll Cardiol

目的:

この研究の目的はHAARTを開始したHIV-1感染患者に対する食事介入が血中脂質値に及ぼす効果を評価することである。

背景:

最近のガイドラインはHAART関連脂質異常症のHIV-1感染患者に対して最初に食事療法を行うよう推奨しているが、この推奨をサポートするランダム化試験に基づくエビデンスはない。

方法:

83人の初めてHAARTを受けるHIV-1感染患者が、HAARTと同時に12カ月間食事介入を受ける群(食事群n=43)と受けない群に(コントロール群n=40)にランダムに割りつけられた。国立コレステロール教育プログラムによる食事指導が3カ月毎に行われた。介入前後で、24時間の食事記録と脂質プロフィールを調査した。データは混合効果モデルmixed-effects modelsを使用して治療企図解析intention to treatで分析された。

結果:

コントロール群では脂質摂取率に変化はなかったが、食事療法群では脂質摂取率が減少した(カロリーで31±7%から21±3%)。コントロール群では血漿コレステロール値(151±29mg/dlから190±33mg/dl)とLDLコレステロール(85±24mg/dlから106±31mg/dl)が増加していたが、食事療法群では変化しなかった。血漿トリグリセリドは食事療法群で減少し(135±67mg/dlから101±42mg/dl)、コントロール群で増加していた(134±70mg/dlから160±76mg/dl)。1年間の経過観察の後、食事指導を受けた患者の21%が脂質異常症の範疇であったのに比べ、コントロール群では68%(p<0.001)が脂質異常症であった。

結論:

未治療のHIV-1陽性患者において、食事療法はHAART関連脂質異常症を防ぐ。(HAARTを開始したHIV陽性患者の脂質プロファイルの食事介入の効果:ランダム化試験:NCT00429845)

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Tenofovir and Combination Emtricitabine/Tenofovir May Reduce Risk of HIV-1 Infection

Presented at CROI By John Schieszer

SEATTLE, Wash -- March 7, 2012 –

パートナーがHIV-1陽性とわかっている男女に対して、TDFとFTC/TDFを使った予防内服が安全で効果的にHIV-1感染を予防することがCROIにおいて報告された。

研究者はHIV-1感染のリスクはTDFによって67%、FTC/TDFで75%減少する。

「PrEP [pre-exposure prophylaxis]は異性愛者特に従属的になりやすい異性愛者において有効であることがはっきりと示された。」とワシントン大学のJared Baeten博士がコメントした。さらに「一つの薬剤がもう一方より優れているという意味ではなく、両者は同様に効果的である。」ともコメントしている。

Baeten博士らの研究グループはカップルのうちどちらか一方がHIV-1感染していてもう一方が非感染である場合に経口で抗ウイルス薬を内服する3つの無作為化試験(the Partners PrEP Study)を計画した。この試験はケニアとウガンダで行われた。2011年の7月10日に3月31日までのデータについて効果安全性評価委員によって結果の公表が認められた。

そしてPreP群でHIV-1の予防効果が明らかに示されたためプラセボ群の研究継続が中止された。

今回の研究では非感染パートナーは一日一回のTDF、TDF/FTCあるいはプラセボに無作為化された。すべてのカップルが月1回の経過観察を合計36ヶ月行われた。

すべてのHIV-1感染パートナーについては登録時に国際的な治療開始基準上内服適応にはなかったが、すべてのカップルは標準治療を受け、感染予防策を受けることができる状態であった。

こうしたサービスの中には個人およびカップル同時のカウンセリング提供やとコンドーム提供が含まれている。

今回の試験では4758例がエントリーされHIV-1非感染パートナーは男性が62%であった。薬剤のアドヒアランスは97%で確認は毎月の錠剤のカウントでおこなった。The retention rate was ≥96%.

観察期間内に82例のHIV-1感染が明らかとなった。17例がTDF群で13例がFTC/TDF群でプラセボは52例であった。

研究者らはHIV-1の感染予防効果はTDF群で67%、FTC/TDFで75% (P <.0001)と結論した。TDFとTDF/FTCの感染予防効果には有意差はなかった(P =.23)。加えてHIV-1感染リスクは男性も女性も両方で感染リスクを減らすことが明らかであった。

Baeten博士によれば有害事象は同等であった。しかし、PrEPでは研究早期に中等度の消化器症状がみられた。

安全性は2剤で同等と判断できた。有害事象の多くは吐き気および倦怠感でおおよそ10%弱の被験者に最初の月にみられたが、その後2から3%まで低下した。

HIV-1の耐性はまれであった。8例が無作為化登録時耐性が見られていて1例はK65R、1例がM184Vの変異だったが、無作為化後に誰もK65RやM184Vの変異は獲得しなかった。

[Presentation title: ARV PrEP for HIV-1 Prevention Among Heterosexual Men and Women. Abstract 29]

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アタザナビル/リトナビルまたはエファビレンツによるテノホビル/エムトリシタビンと併用開始後のHIV陽性の患者における、骨マーカー副甲状腺ホルモンと1,25-(OH)2ビタミンDの前向きな評価

著者:Foca E, Motta D, Borderi M, Gotti D, Albini L, Calabresi A, Izzo I, Bellagamba R, Narciso P, Sighinolfi L, Clo A, Gibellini D, Quiros-Roldan E, Brianese N, Mario Cesana B, Carla Re M, Torti C;

雑誌:BMC Infectious Diseases 12 (1), 38 (Feb 2012)

背景

骨折と骨粗鬆症のリスク増加は、抗レトロウイルス薬の使用と関連している。一方、現在推奨されているHIV治療薬を開始した後の、骨マーカーの前向きな評価は不足している。また、ビタミンDに対するテノホビルの作用は明かで無い。

方法:

我々は、標準抗レトロウイルス療法の前後で骨マーカー、副甲状腺ホルモンとビタミンDの推移に関する前向き研究を行った。これは、HIV未治療患者を対象としたランダム化試験のサブスタディで、テノホビル+エムトリシタビンに、加えて、アタザナビル/リトナビル(ATV/r)またはエファビレンツ(EFV)が割り付けられていた。追跡調査は48週間行った。 分析の対象となった骨マーカーは以下の通りであった。CTX、OC、OPG、RANKL。ランダムな係数一般の線形モデルによる混合性階乗分散分析と線形多変量退行により解析した。副甲状腺ホルモンとビタミンDの傾向も評価した。

結果:

75名が調査の対象となり、エファビレンツ群が33名、アタザナビル群が42名であった。RANKLを除いてすべてのマーカーで有意な上昇が認められた。CTxとOC増加の間の有意で直接的な関係が認められた。多変量解析は、より高い糸球体濾過速度がOPGの予測因子であることを示した。一方、高齢、ベースラインでのHIV RNA高値、アタザナビル使用が、CTx上昇の予測因子であった。副甲状腺ホルモン(パラトルモン)の有意な増加が、研究対象のマーカーで認められた。ビタミンDは季節間格差変動が示されたが、安定なままであった。

結論:

これらのデータは、HAART開始の早期からのOC増加(骨形成マーカー)とこれに対するCTx増加(骨吸収マーカー)を示している。さらに、高齢、HIV RNAの上昇、ATV/rの服用、そして、腎機能低下がある場合は、骨のより厳しいモニタリングが必要であることが示唆された。今後の研究では、骨代謝のアップレギュレーションの機序を明らかにすることが必要である。

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efavirenz治療失敗例HIV-1株における、etravirine耐性関連遺伝子変異保有率: サブタイプB群、非B群による比較

Prevalence of etravirine resistance associated mutations in HIV-1 strains isolated from infected individuals failing efavirenz: Comparison between subtype B and non-B genetic variants; Pereira-Vaz J, Duque V, Pereira B, Mota V, Morais C, Saraiva-da-Cunha J, Meliço-Silvestre A; Journal of Medical Virology 84 (4), 551-4 (Apr 2012)

Source: J Med Virol

etravirine(ETR)は非核酸系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)で、高いgenetic barrierを有し、第一世代のNNRTIに耐性のHIV-1株に対しても潜在活性が期待される。

この研究の目的は、efavirenz(EFV)治療失敗患者から分離されたHIV-1株における、ETR耐性関連遺伝子変異(RAMs)の保有率を調査することである。また、サブタイプBとその他のサブタイプ間でのETR RAMsの分布の相違についても解析する。

ポルトガルの施設で経過観察されているEFV治療失敗患者から分離された55のHIV-1株において、pol遺伝子のプロテアーゼと逆転写酵素をコーディングする領域の核酸配列について後ろ向きに解析を行った。

高頻度に認められたETR RAMsはL100I、V90I、K101Eで、それぞれ16.4%(n=9)、9.1%(n=5)、5.5%(n=3)であった。全体では47.3%(n=26)で少なくとも1つのETR RAMが認められた: 38.2%(n=21)はETR RAM 1つ、7.3%(n=4)はETR RAM 2つ、1.8%(N=1)はETR RAM 3つ。サブタイプBとその他のサブタイプではETR RAMsの分布に統計学的な相違は認められなかった。

これらの結果からEFV治療失敗歴のある患者において、ETR救援治療は使用可能なオプションであると考えられる。また、サブタイプによらず有効である可能性が示唆されたといえる。

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暫定的FDP PETはHIV感染のあるホジキンリンパ腫患者の治療奏効や無増悪生存期間を予測する

Interim FDG PET predicts response and progression free survival in patients with Hodgkin lymphoma and HIV infection; Okosun J, Warbey V, Shaw K, Montoto S, Fields P, Marcus R, Virchis A, McNamara C, Bower M, Cwynarski K;

Source: AIDS (Feb 2012)

背景:

HIV陰性のホジキンリンパ腫(HL)患者において、暫定的ポジトロン放出断層撮影(PET)は、予後を推測する重要なツールとなっている。しかし、HIV陽性患者における同様の研究はなされていない。

目的:

HIV陽性のホジキンリンパ腫患者に対して、HAARTと同時にABVD療法(アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン)による化学療法を2または3コース行った後に、暫定的18F-FDG PETで予後を評価した。

方法:

イギリスの6つの施設における進行期HIV-HL患者を対象とした。暫定的PET検査はABVD療法2または3コース後(PET-2またはPET3)に行われた。予後の分析は2年後の無増悪生存率と暫定的PETの結果との相関とした。

結果:

23人の患者が評価され、ABVD療法後21人は暫定的PETが正常化し、22人はCTでCR(完全寛解)となった。中央値27か月(範囲12-50か月)のfollow upの中で、1人の患者で疾患の進行がみられた。治療失敗は暫定的PET陽性であった2例のうち1例で認められ、暫定的PET陰性の患者では認められなかった。2年後の無増悪生存はPET陽性群で50%、PET陰性群では100%であった(p=0.0012)。

結論:

暫定的18F-FDG PET陰性という結果はHIV-HL患者の治療成功に対する高度に予測する。

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Effect of alendronate on HIV-associated osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, 96-week trial (ANRS 120);

Rozenberg S, Lanoy E, Bentata M, Viard JP, Valantin MA, Missy P, Darasteanu I, Roux C, Kolta S, Costagliola D;

AIDS Research and Human Retroviruses (Feb 2012)

Background:

骨密度の低下はHIV患者において普通にみられることである。アレンドロネート(商品名フォサマック)のようなビスフォスフォネート製剤は骨吸収を押さえて骨粗鬆症に対して効果がある。ANRS120Fosvir試験の目的はHIV患者における骨密度の低下に対するalendronateの効果を確認することである。

Methods:

DEXAのTスコアが腰椎ないし股関節およびその両方で-2.5以下のHIV感染者でHIV感染以外にリスクファクターのない患者に対して性別を調整して無作為割り付けし徐放性alendronate 70 mg週1回かプラセボを96週間にわたって使用した。炭酸カルシウム(500mg)とビタミンDは全例が併用内服した。一時エンドポイントはT-scoreの-2.5からのBMDの変化率である。

Results:

44例のART施行中の患者(42例が男性、2例が女性)がエントリーされた。年齢の中央値は45歳で、CD4数の中央値は422/m3でウイルス量は<400 copies/mLが84% の患者で達成されていた。登録時の患者のプロフィールはよくバランスされアレンドロネート群が20例、プラセボ群が24例に割り付けられた。登録時はアレンドロネート群の15例(75%)、プラセボ群の17例(71%)で腰椎のT-scoreが-2.5以下であった。解析の結果、骨密度はT-scoreがアレンドロネート群で7.1%、プラセボ群で1.0%上昇した。 (mean difference, 6.1% [95%CI 2.8 to 9.3]; p=0.0003).

Conclusions:

HIV感染者でART施行中の患者で骨密度の低い患者に対してアレンドロネート70mg内服は96週時点で骨密度を回復させる。

HIV関連リンパ腫の治療

原題: How I treat HIV-associated lymphoma;

著者: Dunleavy K, Wilson WH;

雑誌: Blood (Feb 2012)

過去10年間、HIV関連リンパ腫については、著しく理解が進み、予後も改善した。多剤併用による抗ウイルス治療と、新規の治療戦略の発達により、HIV関連リンパ腫患者の殆どが治癒する。

リツキシマブ(抗CD20抗体)の役割によって、特にびまん性B型大細胞リンパ腫(DLBCL)とバーキットリンパ腫(BL)の大部分の患者の予後は良好である。

確かに、多剤併用療法が行われている時代では、HIV関連リンパ腫の治癒可能性は、HIV陰性の場合と変わりが無い。

新たな治療は、免疫能が高度に抑制された患者や、有害な腫瘍の生物学的特性、例えばDLBCLの活性化B細胞型(ABC)やウイルス性に活性化されたリンパ腫の予後の改善に着目すべきである。

今後実施される臨床試験は、単独あるいは化学療法との併用による新規標的薬物を調査する必要がある。

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未治療HIV-1感染患者に対するrilpivirine(TMC278)の有効性と安全性―48週でのefavirenzとの比較: 第3相ランダム化二重盲検試験(ECHO trial、THRIVE trial)の結果から

Efficacy and safety of rilpivirine (TMC278) versus efavirenz at 48 weeks in treatment-naïve, HIV-1-infected patients: Pooled results from the phase 3 double-blind, randomized ECHO and THRIVE trials; Cohen C, Molina J, Cahn P, Clotet B, Fourie J, Grinsztejn B, Wu H, Johnson M, Saag M, Supparatpinyo K, Crauwels H, Lefebvre E, Rimsky L, Vanveggel S, Williams P, Boven K, on behalf of the ECHO and Thrive study groups

Source: J Acquir Immune Defic Syndr

BACKGROUND:

第3相二重盲検ダブルダミーであるECHO及びTHRIVE試験の解析結果から、rilpivirineとefavirenzを比較した。

METHODS:

未治療HIV-1感染成人をランダムにrilpivirine 25mg1日1回投与群とefavirenz 600mg1日1回投与群に割り付けた。バックボーンとしてECHO試験ではtenofovir disoproxir fumarate/emtricitabine(TDF/FTC)が、THRIVE試験ではTDF/FTC、zidovudine/lamivudine(AZT/3TC)、abacavir/lamivudine(ABC/3TC)が用いられた。主要評価項目は48週時点での確定効果(ウイルス量<50copies/ml; ITT-TLOVR algorithm)とした。治療失敗・ウイルス学的失敗の予測因子やサブグループについて、蓄積されたデータから解析を行った。

RESULTS:

確定効果はrilpivirine群84%、efavirenz群82%で、奏効率の差は2.0%(95%信頼区間 -2.0-6.0%)であった。ウイルス学的失敗はrilpivirine群9%、efavirenz群5%で認められた。ITT-TLOVR及びITT-snapshot解析においても同様の結果であった。rilpivirine群及びefavirenz群いずれにおいても、バックボーンレジメンや性別・人種差による反応の違いは見られなかった。いずれの群においても、アドヒアランス低下と治療開始時の高ウイルス量が、奏効率低下・ウイルス学的失敗の増加・耐性の発現につながっていた(ウイルス学的失敗についてはrilpivirine群でより顕著であった)。CD4細胞数は両群で時間とともに増加を認めた。有害事象については、治療中断に至る有害事象(rilpivirine群 vs. efavirenz群; 3% vs. 8%)、grade 2-4の有害事象(16% vs.31%)、皮疹(3% vs.14%)、めまい(8% vs.26%)、異常な夢/悪夢(8% vs.13%)、grade 2-4脂質異常について、rilpivirine群で低頻度であった。

CONCLUSION:

48週時点でrilpivirine 25mg QDはefavirenz 600mg QDと同等の奏効率であった。rilpivirineはefavirenzよりもウイルス学的失敗がやや多いが、忍容性がやや高い傾向であった。

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