17/12/28 up

高齢のHIV感染男性における内皮前駆細胞の低下や全身性炎症・単球活性化との関連

Low levels of endothelial progenitor cells and their association with systemic inflammation and monocyte activation in older HIV-infected men

Source: AIDS Res Hum Retroviruses

BACKGROUND

内皮前駆細胞(EPC)は損傷血管内皮を修復し、血中EPCの低下は心血管疾患(CVD)と関連している。 血中CD34 + / KDR + EPCは文献でよく報告されており、血中CD34 + / CD133 + / KDR + EPCはまれであるが内皮系統には高度に特異的なものである。 HIVに感染した(HIV +)成人は慢性的な炎症およびCVDリスクの増加を有するが、HIVにおけるCVDや血管炎症とEPCとの関係は不明である。

METHODS

パイロット研究で、細胞未成熟性(CD34および/またはCD133)や内皮に関連した(KDR)マーカーを使用して、リアルタイムフローサイトメトリーにより57人のHIV +男性(50歳以上、HIV-1 RNA <50 copies / mL、ART中)についてEPCを測定した。空腹時の炎症バイオマーカーレベルをELISAによって測定した。

RESULTS

年齢中央値は57歳であった。 CD4 + Tリンパ球数は570 / mm3であった。一般的なCVDリスク因子には、糖尿病16%、高血圧28%、脂質異常症53%、喫煙33%が含まれていた。 EPC中央値(四分位範囲)は、CD34 + / KDR + 0.1(0.0-0.9)細胞/ 105末梢血単核細胞(PBMC)、CD34 + / CD133 + / KDR + 0.1(0.0-0.9)細胞/ 105 PBMCであった。検出不能はCD34 + / KDR +(40%)およびCD34 + / CD133 + / KDR + EPC(44%)と多かった。検出不能なEPCを有する男性は、2以上のCVDリスク因子、より低いIL-6およびより高いsCD163レベルを有する可能性がより高かった。

CONCLUSIONS

これらのART中の高齢HIV +男性では、CD34 + / KDR +およびCD34 + / CD133 + / KDR + EPC値は低く、しばしば検出不能であった。検出不能なEPCレベルは、より大きなCVDリスクファクター負担、IL-6(EPC産生刺激の減少に一致)低下、より高いsCD163(単球活性化やCVD既往と一致)値と関連しており、この人口におけるEPCとアテローム性動脈硬化負荷との関連が示唆される。

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大麻使用HIV患者は、使用していないHIV患者と比較して、循環するCD16 +単球およびIP-10濃度が低い

HIV-infected cannabis users have lower circulating CD16+ monocytes and IP-10 levels compared to non-using HIV patients

Source: AIDS

OBJECTIVE

慢性的な免疫活性や循環中の活性化単球(CD16)数の上昇は、HIV関連神経炎症に関与している。 本研究の目的はHIVに感染した大麻使用者(HIV + MJ +)と非大麻使用者(HIV + MJ-)の間で循環するCD16単球とインターフェロンγ誘導性タンパク質10(IP-10)の値を比較し、実験的に大麻の構成成分であるΔ-Tetrahydrocannabinol(THC)が単球によるIP-10の産生だけでなくCD16発現にも影響を与えるかどうかを検証することである。

DESIGN

HIV + MJ-およびHIV + MJ +ドナーからの循環CD16単球およびIP-10の値を測定した。HIV-MJ-、HIV + MJ-およびHIV + MJ +ドナーから単離した白血球について、THCを用いた実験を行い、THCがCD16単球およびIP-10値に影響を与えるかどうかを検証した。

METHODS

フローサイトメトリーを用いて、HIV + MJ-およびHIV + MJ +ドナーからの血中CD16単球および血清IP-10の数を測定した。 In vitroでのTHCおよびIFNα処理のために、HIV-MJ-およびHIV +(MJ-およびMJ +)ドナーから末梢血単核細胞(PBMC)を単離し、CD16単球および上清IP-10を定量した。

RESULTS

HIV + MJ +ドナーは、HIV + MJ-ドナーと比較して、循環するCD16単球および血清IP-10の値が低かった。さらに、HIV + MJ +ドナーからの単球は、in vitroでIFNαで処理した場合にCD16発現を誘導することができず、HIV-MJ-およびHIV + MJ-ドナーは顕著なCD16誘導を示し、大麻による抗炎症効果を示唆した。 最後に、in vitroでのTHC処理は、CD16単球のCD16および単球由来IP-10の発現を減弱させた。

CONCLUSIONS

THCを含む大麻の成分は、HIV関連神経炎症に関与する末梢単球における過程を減速させる可能性がある。

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HIVの維持単剤療法としてのDolutegravir:第2相無作為化非劣性試験

原題:Dolutegravir as maintenance monotherapy for HIV (DOMONO): a phase 2, randomised non-inferiority trial

出典:Lancet HIV

背景:

ドルテグラビルの耐性出現に対する高い遺伝的障壁は、HIV感染患者における単剤の維持療法を可能にする可能性がある。今回、ドルテグラビル単独療法がARTに劣らずウイルス学的抑制を維持可能かどうかについて、ARTで治療が順調なHIV-1感染患者を対象に調査した。

方法:

オランダの2つの医療センターで、オープンラベルの第2相無作為化非劣性試験を行った。適格症例(18歳以上)として、多剤併用ARTで、少なくとも6ヶ月間ウイルス学的に抑制され(HIV RNA <50 copies / mL)、CD4 数は200細胞/μL以上、HIV RNAが100 000 mL/copy以下、ウイルス学的失敗の履歴なし、の条件を満たすものを対象とした。対象症例は、ウェブベースのブロックランダム化法(4および6の可変ブロックサイズ)を介し、ドルテグラビル単独療法(1日1回50mg)への切り替えを直ちに行う(即時変更群)か、24週間ARTを継続後に切り替える(待機変更群)か、ランダムに1:1の比率で割りつけられた。無作為化は、HIV RNAの最高値によって層別化された(50,000コピー/ mL対50,000-99 999コピー/ mL)。グループ分けは、研究者と患者に隠されていなかった。主要なエンドポイントは、24週目に血漿HIV RNAウイルス負荷が200mL / mL未満の患者の割合であり、非劣性マージンは12%であった。治療中およびintention-to-treatの集団を対象に分析した。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT02401828に登録された。

結果:

2015年3月10日から2016年2月4日までの間に、51例は即時変更群に、53例は待機変更群に無作為に割り当てられた。即時の単独療法を受けた1人の患者は、睡眠が妨げられたため、第12週に治療を中止した。24週時点で、Doltegravir単独療法は併用ARTと比較して非劣勢であった。血漿HIV RNA負荷が200コピー/ mL以上となったのは、即時変更群では2%(1/50)、待機変更群では認められなかった(差2%、95%CI -5〜12)。待機変更群に割り付けられた症例のうち、47例(89%)が24週目にドルテグラビル単独療法に切り替えた。頭痛(1例)および睡眠障害(1例)のために2例(4%)がその後単剤療法を中止した。ドルテグラビル単独療法を継続していた95例中、8例(8%)でウイルス学的失敗を認めた。その全例でドルテグラビル血漿濃度は治療域であった。8例中3例(38%)で、インテグラーゼ遺伝子において耐性に関連する突然変異が検出された。所定の要件により、これらの突然変異の検出は早期の研究中断をもたらした。

解釈:

ドルテグラビル単独療法は、24週間でART併用療法に比べて劣っていなかった。 しかしその後、ウイルス学的治療失敗が続いて発生し、ドルテグラビル耐性を生じた。 ドルテグラビルは単剤の維持療法に用いるべきでない。

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刑務所と刑務所出所後のHIVケアおよびウイルス抑制への連係予測因子:後ろ向きコホート研究

Predictors of linkage to HIV care and viral suppression after release from jails and prisons: a retrospective cohort study

Kelsey B Loeliger, MPhila, b, Frederick L Altice, MDa, b, e, Mayur M Desai, PhDc, Maria M Ciarleglio, PhDd, Colleen Gallagher, MAf, Jaimie P Meyer, MDa,

Source: Lancet HIV

Background

投獄はHIVケアへの関与の機会を提供するが、出所後のHIV治療成果の低さと関連してくる。我々は、出所後のHIVケアへの連係(LTC)と経過的ケースマネジメントサービスの効果を評価することを目的とした。

Methods

2007-14年における米国コネチカット州の刑務所および刑務所を出所したHIV感染成人の後ろ向きコホートを作成するために、行政上の拘置・薬局データベースと義務的HIV / AIDSサーベイランスモニタリング・症例管理データとを関連づけた。我々は、LTC(出所後最初のウイルス力価測定として定義)およびLTCでウイルス抑制に至る時間を調査した。一般化された推定式を使用して、出所後14日および30日以内でのLTCの予測因子を示した。

Findings

2007年から2014年までの1350人、3302投獄のうち3181投獄中672投獄(21%)が出所後14日以内にLTCを受け、3064投獄中1042投獄(34%)は30日以内にLTCを受け、1042投獄中301投獄(29%)ではLTCでウイルスが検出された。出所後14日以内のLTCと正の相関をする因子は、中間である(31から364日)投獄期間(調整オッズ比1.52; 95%CI 1.19-1.95)、および経過的ケースマネージメント(1.65; 1.36-1.99)、投獄中の抗レトロウイルス療法の受診(1,39; 1.11-1.74)、2つ以上の医療合併症(1.86; 1.48-2.36)であった。再投獄(0.70;0.56-0.88)と条件付きの出所(0.62; 0.50-0.78)は、14日以内のLTCと負の相関をしていた。ヒスパニック系であること、保証付きの出所、精神医学的合併症は、30日以内のLTCと関連していたが、再投獄は関連していなかった。

Interpretation

出所後のLTCは最適な状態ではないが、出所前に受刑者の内科的、精神科的、および症例管理的ニーズが明らかにされ、対処されると改善する。速いサイクルで刑務所に入所を繰り返している人々は、特に連係の機会を逃しやすい。正義とヘルスケアの目標を一致させるための統合されたプログラムの使用は、長期的なHIV治療成果を改善する大きな可能性を秘めている。

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HIV感染男性と比べHIV感染女性では骨密度が2倍の速さで低下する

Bone Mineral Density Declines Twice as Quickly Among HIV-Infected Women Compared to Men;

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (Nov 2017)

BACKGROUND

HIVにおける抗レトロウイルス療法(ART)開始後の骨密度(BMD)の初期低下はよく記述されているが、特に女性での長期的変化および低下危険因子に関するデータは限られている。

METHODS

モデナ代謝クリニックのHIVに感染した男性と女性は、最長10年間(中央値4.6年)6-12ヶ月ごとに二重エネルギーX線吸収(DXA)スキャンを受けた。複合および性別層別モデルにおける混合効果回帰モデルで、BMDに関連した年間減少率および臨床因子を同定した。モデルには、人口統計、HIV特異的因子、および骨特異的因子が含まれた。 最終的なモデルは性交渉時間を追加した。

RESULTS

839人の女性と1759人の男性が2回以上のDXAスキャンを行った。大多数(82%)は50歳以下であった。 49%がベースライン時のHIV-1 RNA 50コピー/ mL未満で、女性の15%が閉経後であり、男性の7%が性腺機能低下を有していた。 それぞれ30%および27%でC型肝炎ウイルスの同時感染がみられた。女性と男性のBMDにおける調整された勾配は、大腿骨頚部(女性-0.00897対男性-0.00422g / cm2 /年; p <0.001)およびL-脊椎(女性-0.0127対男性-0.00763g / cm 2/年; p <0.001)の両方において有意差がみられた。 BMD減少に関連した修正可能なリスクとして、ART曝露(テノホビルジソプロキシルフマレートでより減少がみられ、インテグラーゼ鎖転移阻害剤療法による減少が少ない)、HCV、身体活動、およびビタミンD不足が含まれた。

CONCLUSIONS

HIV感染者のうち、大腿骨頚部骨密度は、骨折リスクの重要な予測因子であり、女性は男性に比べて2倍の速さで減少した。調整したモデルにおいて、女性の性別は独立して、経時的な大腿骨頸部および腰部BMDの低下と関連していた。

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HIV感染の未治療者におけるART錠数と転帰の関連について

原題:Antiretroviral pill count and clinical outcomes in treatment-naïve patients with HIV infection;

出典:HIV Medicine (Nov 2017)

目的:

治療ガイドラインでは、抗レトロウイルス療法を開始するHIV感染患者のため、シングルタブレットレジメンを推奨している。これらのレジメンは、個別の薬剤として処方される場合、効果は同等で、費用が少なくなる可能性がある。エファビレンツ、エムトリシタビンおよびテノホビルの合剤1日1回服用により、同じ内容を個別に服用する場合と比較して、疾患の進行のリスクが低減するかどうかを評価した。

方法:

"Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration"のデータを用い、1,2,3錠の製剤を開始する治療未経験のHIV患者を選択、検討した。これらの患者は、AIDS発症または死亡まで、またはそれらのレジメンを変更するまで追跡された。Cox回帰モデルを用いてこれらのデータを分析した。

結果:

レジメンを開始した11 739人の治療未経験患者のうち、386人がエイズ発症し、87人が死亡した。追跡調査は、同じ薬剤ではあるがより少ない錠数の剤型に変更することにより、しばしば終了した。最初の1か月後で、2錠の服用はAIDS発症または死亡リスクの増加と関連していた[ハザード比(HR)1.39; 95%信頼区間(CI)1.01-1.91]が、、2錠と3錠の比較では、これらのイベントの有意な増加は認められなかった(HR 1.19; 95%CI 0.84-1.68)。エイズ発症あるいは死亡を1回回避するためには、77例で3錠から1錠の投薬レジメンに変更する必要があると推定された。

結論:

シングルタブレットのレジメンは、複数の錠剤を用いる場合と比較して、AIDS発症または死亡リスクの一定の低下と相関していた。

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アメリカにおけるHIV感染者での喫煙と禁煙に関連した肺がん死亡率

Lung Cancer Mortality Associated With Smoking and Smoking Cessation Among People Living With HIV in the United States;

JAMA Internal Medicine 177 (11), 1613-1621 (Nov 2017)

Importance:

肺癌はHIV感染者における死因として重要となってきている。アメリカのHIV感染者の40%以上が喫煙している。HIVは独立して肺がんのリスクを増加させる。

Objective:

ケア中のHIV感染患者における喫煙曝露による累積肺がん死亡率を予測すること

Design:

HIVのマイクロシミュレーションモデルを使用し、喫煙状況(現在喫煙、過去喫煙、非喫煙)および強度(重度、中等度、軽度)を組み合わせた喫煙曝露に関する詳細を含む標準的な人口統計データおよび最近のHIV / AIDS疫学統計を適用した。我々は、喫煙曝露による肺癌および他の非AIDS関連の原因に起因する死亡率を階層化し、HIV陽性の肺癌の独立したリスクを解析した。男性および女性の現中等度喫煙者の肺癌死亡率リスク比(対非喫煙者)はそれぞれ23.6および24.2であり、40歳で禁煙した場合は4.3および4.5であった。感受性解析では、抗レトロウイルス療法(ART)の非遵守、肺がんや他の非AIDS関連疾患(例えば心臓血管疾患)によるHIV関連の死亡リスク範囲について解析した。

Main Outcomes and Measures:80歳までの累積肺がん死亡率(性別、HIVケアへの開始年齢、喫煙曝露で層別化); ART非遵守からなる肺癌の総予想死亡数

Results:

HIVを有する40歳の男性の中で、重度、中程度および軽度の現喫煙者の推定累積肺がん死亡率は、それぞれ28.9%、23.0%および18.8%であった。40歳で禁煙した場合は7.9%、6.1%、4.3%であった。非喫煙者では1.6%であった。女性では、同様に現喫煙者の死亡率は27.8%、20.9%、16.6%であった。過去喫煙者では7.5%、5.2%、3.7%であった。非喫煙者では1.2%であった。喫煙を継続するART遵守者は、性別や喫煙の多さに応じて、従来のAIDS関連の原因よりも肺がんで死亡する可能性が6〜13倍高かった。AIDSに関連する死亡リスクがより高いことから、ART遵守が不完全な場合は全体的な死亡率は高かったが、肺癌死亡率は低かった。米国で20歳から64歳までの約644200人のHIV感染者にモデル予測を適用すると、喫煙習慣が変化しなければ59900人(9.3%)が肺がんで死亡することが予想された。

Conclusions and Relevance:

ARTを遵守しているが喫煙しているHIV感染者は、エイズ関連の原因よりも肺癌で死亡する可能性が実質的に高い。

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HIV例におけるテノホビルの累積暴露は中断の有無に関わらず尿細管間質障害と関連する

原題:Cumulative exposure of tenofovir disoproxil fumarate is associated with kidney tubulopathy whether it is currently used or discontinued in HIV-infected patients

出典:AIDS(2017年10月)

目的:

TDFは腎尿細管間質障害(KTD)のリスクを増加させる。本研究は、TDFの中止後にKTDが存続するかどうかを明らかにするために行われた。

方法:

941人のHIV-1感染患者を登録した前向き研究。KTDは、5種類の尿細管傷害のマーカー;リン酸、尿酸、β2-ミクログロブリン、N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ(NAG)、非糖尿病性尿糖、の少なくとも2つの異常の存在と定義された。ロジスティック回帰モデルを使用して、KTDと累積TDF使用の間の関連性、ならびにTDFの使用状態を調査した。

結果:

対象症例の94%が男性であった(中央値 年齢 45歳、eGFR 75ml /分、CD4 575 /μl)。 98%が抗レトロウイルス療法を受けていた。64%がTDFの使用(曝露)歴があり、39%が継続中であった。 29%はTDFを5年以上使用していた。 KTDは116人(12%)の患者で診断された。 多変量モデルでは、① TDF使用5年以上+ TDF継続(OR 4.2, 95%CI 2.37-7.56)、② TDF使用5年以上+ TDF中断(OR 2.4, 95%CI 1.09-5.33) 、③ TDF使用5年未満+ TDF継続(OR 2.4, 95%CI 1.24-4.85)、④ TDF使用5歳未満+TDF中断(OR 2.4, 95%CI 1.22-4.64)はすべて、TDF未使用例と比較して、KTDと有意に関連していた。これらの結果は、カットオフとしてTDFの使用期間を4年、3年とした場合も同じであった。2年間の使用歴をカットオフとした場合、TDF使用2年未満ではTDF継続(OR2.3,95%CI0.84-6.20)とTDF中断(OR1.9,95%CI0.73-4.93)はいずれもKTDと関連していなかったが、TDF使用が2年以上では、TDF継続、中断ともにKTDと関連していた。

結論:

TDFの累積量とKTDとの強い関連が認められた。TDFを2年以上使用した場合、TDF関連のKTDは、TDFを中断後にも持続する可能性があることが示唆された。

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HIV-HCV共感染患者でのLedipasvirとTenofovirの相互作用:Tenofovirのトラフ値と腎障害への影響

Ledipasvir and Tenofovir drug interaction in HIV-HCV co-infected patients: Impact on Tenofovir Ctrough and Renal Safety;

British Journal of Clinical Pharmacology (Oct 2017)

HIV-HCV共感染患者でのLedipasvirとTenofovirの相互作用:Tenofovirのトラフ値と腎障害への影響

我々はTDFベースのARTレジメン治療とledipasvir/sofosbuvir治療を受けているHIV-HCV共感染患者についてTenofovir のトラフ値(Ctrough)と推算糸球体濾過量(eGFR)に対する影響について評価した。

26人の患者(男性81%、年齢中央値 51歳、HCV genotype 1(75%)/4(15%))が含まれた。

Tenofovirの Ctrough (四分位範囲:IQR)はベースラインの 78ng/mL (53-110)から1か月後141ng/mL (72-176) (p=0.003)へと増加した。 eGFRにおいてはCockroft-Gaultの計算式とMDRD計算式の両方を用いて有意な差がみられなかった。

中央値(IQR)はそれぞれベースライン(101.3ml/min (91.1-114.1); 95.6ml/min (86.5-111.2))との比較で、1か月後102.4ml/min (89.8-112.9), p=0.26; 92.5ml/min (88.1-114.3), p=0.27、治療終了時96.5ml/min (82.4-115.4), p=0.39; 95.4ml/min (84.2-105.4), p=0.16、治療終了後12週で100.5ml/min (83.3-111.9)、 p=0.24; 93.4ml/min (82.2-103.5), p=0.16であった。3人の患者はCKDステージが1から2へ治療終了後12週時点で進行していた。

LedipasvirによるP-gp阻害を介したTenofovir曝露の有意な増加は確認されたが、正常腎機能や軽度の腎機能障害であった今回の対象者では腎機能への影響は有意ではなかった。

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48週時点におけるEMERALD試験の結果報告(ダルナビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノフォビル配合錠の有効性と安全性評価)

原題:Efficacy and safety of switching from boosted protease inhibitors plus emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate regimens to single-tablet darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide at 48 weeks in adults with virologically suppressed HIV-1 (EMERALD): a phase 3, randomised, non-inferiority trial

出典:Lancet HIV (Oct 2017)

背景

HIV感染例にとって、服用の負担および副作用が少ない、簡略化された処方内容が望ましい。ダルナビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノフォビルの単一錠剤レジメンへの切り替え群を、ブーストされたプロテアーゼ阻害剤、エムトリシタビン、およびテノフォビル併用のレジメン継続群と比較し、有効性および安全性を調べた。

方法

EMERALDは、非盲検、無作為化の第Ⅲ相試験で、多国籍、多施設(北米およびヨーロッパの9か国106箇所)で実施された。HIV-1に感染した成人で、治療経験があり、ウイルス抑制状態(ウイルス量が50コピー/mL未満を2ヵ月以上、12ヵ月以内に50-200コピーのウイルス量増加が1回であれば可)であれば、適格と判定された。治療失敗歴があっても、ダルナビル以外の使用であれば許容された。

無作為化はコンピュータで作成した対話型ウェブ応答システムで行い、ベースライン時のブーストされたプロテアーゼ阻害剤の使用によって層別化した。

対象者は研究レジメンに切り替える群(介入群)か、またはそれまでのレジメンを継続する群(対照群)に2:1の比率で割り付けられた。

研究レジメンは、ダルナビル800mg、コビシステート150mg、エムトリシタビン200mg、およびテノフォビル・アラフェナミド10mgを含む用量固定の合剤から成り、これを1日1回48週間摂取した。

結果は、48週目までのウイルス学的リバウンドを有する参加者の割合(50コピー/mL以上のウイルス量またはウイルス量≧50コピー/ mLを伴う早期中止)で、介入群の対照群に対する非劣性を確認した。

この研究は、ClinicalTrials.gov、番号NCT02269917に登録された。

結果

調査は2015年4月1日に開始され、第48週の第一次解析は2017年2月24日までであった。参加者1141人(介入群763人、対照群378人)のうち664人(58%抗レトロウイルス剤のスクリーニングを含む5種以上の抗レトロウイルス薬を投与され、169人(15%)は非ダルナビルレジメンでのウイルス学的前立腺障害があった。

介入群は、48週までのウイルス学的リバウンドの累積件数において、対照群と比較して非劣勢であった。有害事象による治療中断とグレード3-4の有害事象の件数は、2群間で同等であった。ベースラインからの総コレステロール、HDLコレステロール比の変動がみられ、臨床上問題とならない範囲であったが、統計的には有意であった。研究レジメンに関連していると考えられる重篤な有害事象は1件のみ(膵炎)と考えられた。

結論

ウイルス量がコントロールされている成人HIV-1症例の治療にあたり、ダルナビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノフォビル・アラフェナミドの合剤は安全性および有効性が確認され、レジメン変更の選択肢と考えられた。

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